汇报医生：重庆医科大学附属第一医院 吴星烨教授 点评专家：重庆医科大学附属第一医院 张 军教授 今年胃肠间质瘤领域最大的进展之一是有了标准的四线治疗药物——瑞派替尼。瑞派替尼是一种新型的开关控制抑制剂，INVICTUS研究显示瑞派替尼可显著降低≥4线晚期GIST患者的疾病进展和死亡风险，而且对多种多样的KIT/PDGFRA基因突变类型都有明显的临床活性。本文介绍1例国内接受瑞派替尼治疗的晚期直肠GIST病例，该患者既往接受过多线治疗均失败，在接受瑞派替尼治疗3个周期后获得部分缓解。回顾本例患者的诊治过程，也给我们临床医生带来了一个启示——GIST是一种高度异质性的疾病，对于发生耐药突变的患者，及时应用对原发和继发突变都有良好抑制作用的药物可能是更精准、更合理的治疗方案。 基本情况 患者男性，首次发病年龄34岁，2008年因“体检发现盆腔肿物”就诊于外院。否认基础性疾病，家族史、个人史无特殊。ECOG 0分。 初始治疗情况 入院后MRI提示：盆腔内直肠左侧异常信号，大小约3.8x4.0x4.2cm。2008年05月于全麻下行“剖腹探查术+盆腔肿块局部切除术”。术后病理明确为（直肠）胃肠道间质瘤，危险度分级：高危。术后给予每日伊马替尼400mg辅助治疗，术后第二年间断服药后停药。 术后复发 2014年12月复查MRI提示：左侧肛提肌内异常结节影，大小1.3x1.0cm。结合病史，考虑为GIST局部复发。2015年7月患者于外院行“盆腔肿瘤切除术”，术后病理明确为GIST复发，基因检测：c-Kit 11+17突变。术后继续每日服用伊马替尼400mg。 复发后二线治疗 2016年11月复查MRI提示：直肠及乙状结肠左侧多发异常信号，较大者约4.5x3.6cm。考虑一线药物治疗失败，肿瘤进展，于当月开始二线药物舒尼替尼进行治疗，每日服用37.5mg。 复发后三线及后线治疗 2018年02月复查CT提示肿瘤再次进展，于2018年03月开始服用三线药物瑞戈非尼 120mg进行治疗（连续服用3周、休1周方案）。并在外院行局部介入、微波消融等局部治疗。2018年11月外院行盆腔复发GIST切除。术后于2019年01月起每日口服伊马替尼400mg进行治疗。2019年06月再次发现盆腔GIST复发，继续每日口服伊马替尼400mg进行治疗，肿瘤缓慢进展，患者出现会阴部疼痛。2020年07月患者于我中心进行诊治，一般情况良好，生化检测未发现明确异常，ECOG 1分。MRI检查显示直肠左侧多发肿块及结节，较大者大小约4x2.6cm。进行GIST多学科讨论：判定患者为GIST复发的晚期阶段，虽然在TKI药物治疗的基础上给予手术等局部治疗，但疾病仍处于进展阶段，后续应立足于TKI药物的全身治疗。随即为患者进行“一项评价DCC-2618在既往治疗进展的晚期胃肠道间质瘤患者中的有效性、安全性及药代动力学特征的单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究”的入组前评估。于2020年08月开始每日口服DCC-2618（瑞派替尼） 150mg进行治疗。患者现在正在第5个疗程中，服药后耐受性良好，无严重药物副反应，2020年11月的MRI检查显示：较大肿块大小约为3×1.6cm，肿瘤疗效评估为PR。 图1：瑞派替尼治疗前后影像学变化 总结 图2：患者诊疗经过总结 表1：复发/转移性GIST靶向药物治疗推荐 专家点评 本病例是一个典型的原发KIT 11 突变的直肠GIST患者，患者于2008年接受原发病灶完全切除术+伊马替尼辅助治疗。根据风险评估，该病例是一个高危GIST，按当前指南推荐伊马替尼辅助治疗时间应该至少坚持3年。患者在7年后出现了局部复发，再次接受了手术和伊马替尼治疗，突变类型变为原发KIT 11+继发性KIT 17。我们知道一线伊马替尼、二线舒尼替尼对于KIT 17的敏感性是较差的。患者在服用伊马替尼1年后疾病再次复发进展，换二线舒尼替尼治疗1年后又再次进展。之后换用三线治疗并联合使用了几次局部介入、微波消融等局部治疗，但在半年后还是出现进展。回顾这个病情变化过程，如果在第一次复发后提早选择对继发突变更敏感的药物也许会更好。三线治疗失败后，在当时已没有其他更有效的TKI药物，只能再次使用伊马替尼以延缓疾病进展的速度，但肿瘤一直在缓慢长大。 值得庆幸的是，今年胃肠间质瘤出现了新的靶向治疗药物——瑞派替尼，瑞派替尼是一种新型的开关控制抑制剂，对多种突变类型的GIST均有明显的抑制作用。国际多中心III期临床研究IVICTUS的数据显示瑞派替尼在≥4线晚期GIST患者中具有较好的临床疗效，ORR为11.8%，mPFS达到了6.3个月，mOS尚未达到。基于这项研究数据，瑞派替尼目前已成为晚期GIST的标准四线治疗药物。本病例患者接受瑞派替尼治疗时已经是五线治疗，而且肿块比较大，患者身体状况也比较差。可喜的是患者在服用瑞派替尼后肿块开始逐渐缩小，3个周期后疗效评估就达到了部分缓解，这个疗效对于后线患者来说还是很不错的。另外，瑞派替尼的安全性和耐受性也比较好，患者在服药期间没有出现严重的不良反应。目前患者整体状况都较好，继续坚持服用瑞派替尼，期望可以取得更长时间的获益。 瑞派替尼是一种广谱的氨酸激酶抑制剂，对多种多样的KIT/PDGFRA原发和继发性突变都有较好的抑制作用。目前瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗GIST的国际多中心前瞻性临床试验已完成招募，国内二线桥接研究也已陆续启动，期望这个研究可以取得成功，解决一线耐药后的治疗难点，给患者带来更多获益。 *往期精选病例介绍
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